GLUCOTOXICIDAD, LIPOTOXICIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA ASOCIADAS A LA OBESIDAD SON ETAPAS PREVIAS A LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y ALGUNAS DE SUS COMORBILIDADES.

GLUCOTOXICIDAD, LIPOTOXICIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA ASOCIADAS A LA OBESIDAD SON ETAPAS PREVIAS A LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y ALGUNAS DE SUS COMORBILIDADES.

Realizado por: ANA KARENN GONZÁLEZ ÁLVAREZ Médico Cirujano, Egresado U.A.M.H. y C.S. UAZ.

RESUMEN: 

     La epidemia mundial de obesidad y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ha despertado el interés en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares y otras complicaciones relacionadas con la obesidad y la DM, hígado graso y sus complicaciones, pero ha sido hasta recientemente que se han separado para su abordaje la etiopatogenia que llevan de fondo estas patologías.

     La glucoresistencia, glucotoxicidad, la lipotoxicidad y la resistencia a la insulina, son estado previos al desarrollo de la DM 2, la cual a su vez es la entrada de procesos metabólicos más complejos. 

ABSTRACT: 

     The global epidemic of obesity and type 2 diabetes mellitus (DM2) has attracted interest in the treatment of cardiovascular disease and other obesity-related complications and diabetes, fatty liver disease and its complications, but has been until recently that have separated to approach the pathogenesis background carrying these diseases.
The glucose resistance , glucotoxicity, lipotoxicity and insulin resistance are state prior to the development of type 2 diabetes mellitus, which in turn is input complex metabolic process es.

PALABRAS CLAVE: Glucotoxicidad, lipotoxicidad, insulinoresistencia, Diabetes Mellitus y esteatohepátitis.

INTRODUCCIÓN:

     A manera de marco histórico tenemos que en 1940 Haist, Campbell y Charles Best, acuñaron el término glucotoxicidad refiriéndose a todos los efectos adversos producidos por la hiperglucemia crónica sobre las estructuras celulares y sus funciones. .

     Derivado de la alta concentración de la glucosa a la que se somete la célula, la insulina disminuye en su capacidad de respuesta iniciando la etapa de la insulinoresistencia.

     En la Resistencia a la glucosa se pierde la capacidad de equilibrio con la glucosa. Se puede tolerar 85 mg/dl, por encima de esta cifra se debe tener la precaución de que, aun cuando el paciente no tiene sintomatología alguna se trata de la intolerancia a la glucosa, pese a que las cifras de glucosa se mantengan entre 60-100 mg / dl. Posteriormente esta glucosa tiene un efecto nocivo, con deterioro del paciente, resistencia a la insulina y glucotoxicidad, y posteriormente poco a poco la lipotoxicidad y finalmente glucolipotoxicidad, la cual tiene tendencia a ser irreversible.

     En 1960 ya se empezaba a hablar de la lipotoxicidad ligada a la resistencia a la insulina. Unger 1995, concibe como diminución de la secreción de insulina por aumento crónico de los ácidos grasos libres. En Resumen, este incremento es un eslabón entre la resistencia de la insulina, caída en la formación de la insulina y la aparición de la diabetes.




DESARROLLO

   Derivado de la alta concentración de la glucosa a la que se somete la célula, la insulina es menor en su capacidad de respuesta iniciando la etapa de la insulinoresistencia.

ETAPA DE INSULINORESISTENCIA:

     Es la incapacidad genética o adquirida de los tejidos blanco (especialmente hígado, tejido adiposo y músculo) de responder a la acción de la hormona circulante que está ligada a un proceso de Metainflamación.

     Cuando se presenta un atracón de alimento se incrementa los niveles de glucosa circulante con una resultante hiperglicemia, la cual es compensada a través del aumento de la síntesis de insulina; esta hiperinsulinemia compensadora de volverse una condición crónica, llevara a una disminución de la síntesis y actividad del transportador de glucosa GLUT 4 en el músculo estriado. Este proceso puede verse revertido ante la presencia de actividad física, por lo que es importante considerar en este punto la viabilidad de evitar el avance hacia la diabetes teniendo como efecto preventivo y protector el cambio en el estilo de  vida con la actividad física, sumada al cambio en la alimentación.

     Existen otros transportadores de glucosa que también se ven afectados , los niveles tan elevados de la glucosa provoca que esta se adhiera a las terminaciones amino terminal de las proteínas, generando la glucosilación de los transportadores , con lo cual se reduce la actividad de estos y pierden la sensibilidad por la glucosa, la cual deja de ser aprovechada por el organismo y estos niveles elevado , que no disminuyen si no que se mantienen generando un círculo vicioso, en el que los niveles elevados dañan los transportadores y esto mantiene los niveles elevado en la glucosa acumulada de manera sostenida. En condiciones fisiológicas de 2 al 5 % del metabolismo de la glucosa es eliminado a través de la vía de glucosamina, por lo que al haber una hiperglicemia sostenida también se aumenta la eliminación por esta vía, generando una glucosaminación de insulina, y de los receptores por lo que esta glucosamina es otros de los metabólicos tóxicos para el cuerpo.

     A nivel de la célula pancreática existe una reducción de los GLUT 2, con una disminución en la vía de inositol 3 fosfato , generando una secreción inadecuada de la insulina , por lo que la insulina empieza a acumularse y por efecto de feedback, esta deja de producirse como insulina, pero la hiperglicemia sostenida, en el páncreas va a generar por mecanismo de "Down regulation" y una hiperproinsulinemia (liberando la proinsulina precursor de la insulina de menor valor biológica ) por lo que el daño se va intensificando en célula pancreática, activando la vía de las casposas generando apoptosis. Así mismo se observa un decremento en la actividad de la fosfolipasa C, y por consecuencia habrá incremento en los radicales libres.

     Efectos de la insulina en los órganos
Insulina en hígado: Aumenta la glucogenogénesis, la glucogenolisis y gluconeogénesis, y lipolisis.

Tejido adiposo: incrementa la captación de AGL (ácidos grasos libres) y favorece la lipolisis.

Músculo estriado: Aumenta la captación de glucosa, mediada por GLUT 4.

Renal: Aumenta la reabsorción de sodio, aumenta el volumen Plasmático. (Este efecto pleiotrópico a nivel renal favorece la aparición de Hipertensión arterial sistémica).

Pancreático: favorece la secreción de glucógeno de las células alfa.
Endotelial: aumenta la producción de óxido nitroso, se puede bloquear por acción de radicales libres, generando un estrés nitrosativo, con derivados de peroxinitritos que nos van a generar daño del endotelio vascular y daño miocardio. En estado patológico es donde principalmente podemos observar el efecto de la Metainflamación a través del proceso de aterogénesis.
Cardíaco: aumenta la contractilidad cardíaca, la frecuencia cardíaca, la captación de glucosa, y disminuye la apoptosis en condiciones fisiológicas. 

     Es importante hacer la diferenciación en el sentido que la Glucotoxicidad es una serie de eventos que afectan la función de la insulina; existe un evento intermedio de desensibilización de la célula pancreática que es una hiperglucemia sostenida, previa a la daño genético , con caída de inositol 3 fosfato o de los GLUT 2 perdiéndose la capacidad de ser compensada de manera fisiológica por la hiperinsulinemia , en este punto se habla de que la célula pancreática se desensibiliza , perdiendo la capacidad de respuesta a los niveles de hiperglicemia compensadora, lo que nos va a llevar a la resistencia a la insulina y a la diabetes incrementándose la producción de citosinas proinflamatorias, aumento de TNFalfa y IL-6 , los cuales bloquean a la adiponectina que a su vez genera la pérdida de interacción adiponectina - receptor de insulina , habiendo una pérdida de la sensibilidad por la insulina, lo que desencadena que la hiperglucemia sostenida e incremento en la secreción de insulina , aumentando la glucosa postprandial y reduciendo la acción de la insulina , provocando que a nivel de músculo estriando se de inicio con las primeras etapas de la glucotoxicidad , con acumulo de moléculas de acilgliceridos dentro de la célula muscular , apoptosis de células beta , y esteatosis hepática , debemos considerar que este proceso de hiperglicemia y la elevación de TNF- alfa activa a las moléculas apoptóticas, los lipopolisacaridos tienen una reacción cruzada con activación de vía de las caspasas, con un proceso apoptótico con lesión multiorgánica.

 ETAPA DE LA LIPOTOXICIDAD:

     Lipotoxicidad, es el daño celular generado por moléculas de ácidos grasos libres con repercusión en la fisiología del ser humano , estos tienen injerencia en menor actividad a de transportadores GLUT 2 esto hace que a nivel de la célula pancreática, se bloquea la función y acción de los GLUT 2 por lo tanto una disminución y decremento en la formación y función de la insulina, consecuentemente con la modificación en las vías metabólicas de los lípidos, con oxidación lipídica, y el depósito secundario en la membrana endotelial y a nivel de los tejidos hepatocitario, renal, miocardio, generando la formación de fibrosis, Cirrosis hepática, esteatosis hepática ;con insuficiencia cardíaca secundaria, insuficiencia Renal , que lleva finalmente a la muerte.

     La vía de los ácidos grasos libre, al incrementarse, hay una inhibición de Acetil CoA carboxilasa, con diminución de la malonil CoA y la activación de acilcarnitina transferasa 1, con la consecuente Beta oxidación la cual nos lleva a la formación de derivados de acilo de Co A que nos provocan una reducción consecuente de la producción de insulina, y reducción en la secreción de insulina, haciendo círculos viciosos la diminución de insulina dañando al hígado y riñón entre otros.

     Cuando el músculo está trabajando se incrementa la oxidación de a los ácidos grasos libres (AGL) aumenta la utilización de glucosa , evitando la acumulación de la glucosa, pero si se considera un incremento en los AGL esto va a hacer metabólicamente utilizados por el músculo, aumentando la oxidación de ácidos grasos simples, lo cual va a bloquear la utilización de la glucosa con lo cual se empieza a generar una hiperglicemia, afectándose por la vía anteriormente descrita la secreción de la insulina , y con ello acumulo de glucosa con una hiperglucemia secundaria.

     En el hígado los ácidos grasos libres, pierden la capacidad de oxidarse, dando lugar a un proceso gluconeogénico secundario debido a la caída de la formación de la LDL, y exista un déficit de movilización de triglicéridos generando un acumulo intrahepatocitario, los AGL generan una menor actividad de los GLUT tipo 4 por lo que la glucosa deja de utilizarse en músculo estriado y en tejido adiposo GLUT 1 y 4 se tornan menos activos, favoreciendo la hipertrofia de tejido adiposo , y aumentando de tamaño con hiperplasia adipositaria, lo que explica por qué el paciente con lipotoxicidad avanza hacia la obesidad; esto conlleva a la resistencia de insulina y la tendencia a la Diabetes Mellitus . Los macrófagos desconocen a los AGL por reacción cruzada, la molécula barredora del macrófagos, liberando TNF-a , IL-6; se establece una resistencia a la leptina y a la resistina , y a un descenso en la adiponectina, por lo que aumenta la resistencia a la insulina, hay disfunción pancreática de la célula beta con una hiperinsulinemia, a nivel hepático aumenta la gluconeogénesis, aumentando así el daño; lo anterior favoreciendo la lipólisis con la liberación de AGL que se traduce en los ciclos viciosos anteriormente descritos , y al mismo tiempo nos genera una reducción en la utilización de glucosa a nivel hepatocitario, por lo que entonces la lipogénesis aumenta, bloqueando el mecanismo transportador de las LDL y un incremento en los acúmulos de moléculas de triacilgliceridos , generando el primer impacto celular, la esteatosis , así mismo a nivel mitocondrial se inician a liberar radicales libres sobre todos aquellas especies reactivas del oxígeno , generando lipoperoxidación de las moléculas de triacilgliceridos , esto es contrarrestado por efecto de los antioxidantes del tipo glutatión y del ascorbato , sin embargo estos al agotarse, las especies reactivas empiezan a dañar la membrana celular y nuclear ( mecanismos de la Metainflamación) ; con ello una lesión del hepatocito en donde habrá mayor acumulo de radicales libres, provocando que la célula de Kuppfer destruya al hepatocito y esta célula de ser un macrófago se transforma en un miofibroblasto generando depósitos de colágeno, con subsecuente fibrosis y finalmente la cirrosis hepática . De aquí por la acción mitogenica de la insulina puede llegar a generar un daño mayor como el carcinoma hepatocelular.

     A nivel cardíaco observamos las cardiomiopatía diabética, y una insuficiencia cardíaca secundaria, hipertensión por elevación de insulina y daño endotelial, isquémica por esteatosis muscular, elevación de SRAA y esto genera remodelación cardíaca incremento en utilización de AGL y reprogramación de genes fetales.

     A nivel renal la citosinas proinflamatorias, y la glucotoxicidad a nivel del ovillo glomerular, genera que la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial general daño glomerular caracterizado por depósitos a nivel de mesangio y de todo el ovillo, con aparición de HAS; la leptina y otras citosinas inflamatorias y el SRAA afectando al riñón y la DM con su proceso lipotoxicidad aumentan el daño renal.

DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN:

     La glucoresistencia, glucotoxicidad y resistencia a la insulina , con niveles normales de glucosa, son tres estadios del desarrollo de la Diabetes Mellitus tipo 2; la lipotoxicidad es una entidad implicada en la génesis de la DM tipo 2 .
En las primeras etapas de glucoresistencia, y lipotoxicidad, se puede lograr un proceso de reversibilidad , si se modifica el estilo de vida, la dieta y se realiza actividad física; por lo que es importante generar consciencia de la prevención y profilaxis de estos trastornos antes de llegar a establecer cuadro clínicos específicos de patologías cronicodegenerativas y sus complicaciones en etapas posteriores de no atender las fases iniciales, generando ya un proceso patológico , que sea irreversible y que de no ser atendido genere poco a poco mayores daños a la economía del organismo.

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Mecanismos fisiopatológicos de la esteatosis microvesicular (hígado graso agudo del embarazo)

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10. Chile. Versión impresa ISSN 0034-9887.Rev. méd. Chile v.129 n.6 Santiago jun. 2001. http://dx.doi.org/10.4067/S0034-98872001000600013 .Glucotoxicidad y lipotoxicidad: factores en la patogénesis y evolución  de la diabetes tipo 2 .